1923年，孙中山在苏联顾问和中国共产党人的推动下，决意改组国民党。次年1月，国民党召开了有共产党人参加的第一次全国代表大会。会上，包括毛泽东、瞿秋白、董必武等在内的一大批中共党员不仅公开加入国民党，不少人还被选为中央执行委员。

中共三大后，中共中央机关暂留广州。毛泽东在陈独秀、李大钊的介绍下，开始与国民党上层人物接触，他曾陪同陈独秀、李大钊到廖仲恺家，共同商谈国民党改组事宜。此时的毛泽东虽然年轻，却已有了诸多的优良表现，如创办新民学会，主编《湘江评论》，参与领导驱逐皖系军阀、湖南督军张敬尧的斗争等。处在社会变革风口浪尖的毛泽东，也就此进入国民党上层人物的视线。

国民党组织历来涣散，这也是这个党没有凝聚力的症结所在。毛泽东和陈独秀、李大钊、蔡和森、谭平山看到了这一点，他们联名以国民党员的身份给孙中山去信，建议“在上海、广州建立强有力的执行委员会，以期合力促进党员的活动和广泛开展宣传”。信中说，“我们应联合商民、学生、农民、工人并引导他们到党的旗帜下。从人民中建立新军队用新的方法和新的友好精神捍卫民国”。

毛泽东不仅关心上海和广州的国民党，而且也对湖南国民党的组织建设倾注了心力。当时，湖南只有一个国民党党员邱维震，国民党元老覃振奉命回湖南进行国民党的改组工作。毛泽东知道后专门给李维汉写了一封信，要中共湘区区委协助覃振在湖南开展工作。1923年9月，毛泽东受中共中央的委派，回湖南指导湘区区委筹建湖南国民党组织。为便于工作，国民党本部总务部副部长、中共党员林伯渠还委任他为国民党中央党部筹备员。

回到长沙，毛泽东便和夏曦一起商议筹备湖南国民党的计划。在他的指导下，长沙最先设立国民党支部，接着常德、衡阳也相继设立分支部。10月初，国民党长沙支部成立。接着，他还在宁乡、安源等地组建了国民党分部。在此基础上，他又建立了国民党湖南总支部。此时就全中国而言，湖南是国民党组织最发达的省份之一。

毛泽东在湖南的工作以及在国民党第一次全国代表大会上的表现，很受孙中山和其他一些国民党人的赏识和注意。在选举国民党中央执行委员和国民党候补中央执行委员时，毛泽东顺利地当选为国民党候补中央执行委员。

1924年2月中旬，毛泽东到上海，不久便成为中共在国民党上海执行部的中心人物。国民党上海执行部由胡汉民、汪精卫和叶楚伧组成常务委员会，而实际负责人是组织部部长胡汉民。作为胡汉民秘书的毛泽东，其职责是“协助部长，办理本部事务”。毛泽东不仅是组织部秘书，还是文书科秘书，在文书科主任邵元冲到任前，由毛泽东代理一些事务。胡汉民是国民党元老，孙中山对他格外倚重，国民党改组后的许多重大事情，都离不开胡汉民的参与，因此，组织部的工作也就实际落到毛泽东的肩上。

然而毛泽东与国民党右派、也是上海执行部的最高领导人叶楚伧之间矛盾重重，毛泽东在上海执行部的工作搁置，兼之劳累成疾，便于12月请假回湖南老家韶山。

离开上海后，毛泽东在湖南展开农民和工人运动，略有成效。当他9月来到广州后，汪精卫看中了年轻且有才华的毛泽东，他走了一步险棋，10月5日，汪精卫向国民党中央常务会议推荐毛泽东代理宣传部长。对汪的这一提议，会上没有不同意见，于是便决定要求毛泽东尽快到宣传部主持工作。10月6日，《广州民国日报》公布了这一消息。10月7日，毛泽东到国民党中央宣传部就职，并主持召开宣传部第一次部务会议。

国民党当时的宣传部可谓一盘散沙，由于政局动荡造成交通不畅，国民党的一些宣传品几乎仅及广东一省。国民党中央和各地的机关，也限于条件疏于联系。上任伊始，毛泽东便着手整顿，健全宣传工作体制，改变原先散乱状态；通过报刊和信件向各省市宣传部布置宣传任务，并要求他们定期向中央宣传部汇报宣传工作。宣传的权力集中了，宣传的网络形成了。到1926年5月毛泽东离开宣传部时，向中央宣传部报告工作的省市已达12个。

在毛泽东的主持下，国民党的宣传工作很快出现生机勃勃的局面。1926年1月22日至25日，国民党二届一中全会仍推举汪精卫任中央宣传部长，秘书为沈雁冰。2月5日，汪精卫提议毛泽东继续代理宣传部长，经第二次常委会讨论通过。毛泽东又调进萧楚女、沉雁冰等一些共产党员。宣传部“人才济济，一时有人才内阁之称”。

当时担任国民党中央常务委员会秘书长的林伯渠，在1926年5月15日国民党二届二中全会上作党务报告时，欣喜地说：有一件事可以乐观，就是本党在海内外的宣传工作很有进步，“本党在以前对于指导民众运动的宣传工作不很统一，现在可以说比较的统一了”，在深入民众宣传反帝反军阀方面，“本党也都可以指导而有成效”。

毛泽东最大的贡献，就是将“宣传工作”和“农民运动”相结合，使众多底层百姓认识国民党的理念，最终助长了北伐声势。毛泽东将宣传方法归纳为“文字”、“图画”与“口头”三种。毛泽东改良了国民党的宣传策略，以“讽刺画”为例，该方法并非由他所创，但引入国民党宣传工作，确是在他任内所为，直到清党后，讽刺画都还继续使用。

毛泽东主持宣传部的工作颇有成效，但国民党内部很快就出现“西山会议”事件。少数国民党右派，大造反苏、反共，反对联俄、联共、扶助农工三大政策的舆论。“西山会议派”代表戴季陶先后出版《孙文主义之哲学基础》、《国民革命与中国国民党》等小册子，宣扬阶级调和，攻击马克思主义的阶级斗争学说，要求已加入国民党的共产党员，“脱离一切党派，作单纯的国民党员”。

虽然在国民党二大上，毛泽东继续当选为候补中央执行委员，并继续代理国民党中央宣传部部长。可是，5月15日至22日召开的二届二中全会，通过了蒋介石提出的《整理党务案》，迫使在国民党内担任部长的共产党员纷纷辞职，毛泽东就是此时辞去国民党代理宣传部长一职的。

1936年毛泽东与斯诺谈话时说：“我到广州不久，便任国民党宣传部部长和中央候补委员。”而斯图尔特·R施拉姆撰写的《毛泽东》一书中则有不同的记述：“毛在回广州时，除了关心农民运动外，担任国民党中央执行委员会宣传部的领导职务。最初是秘书，后来是副部长。”据考证，这两种说法都是有误的。而《毛泽东年谱》对此则作了准确的回答。书中写道：

1925年10月5日，国民党召开第111次中央执行委员会议。会上，国民党中央常务委员、国民党政府主席、政治委员会主席汪精卫，以政府事繁，难于兼顾宣传部长职务为由，向会议提出调毛泽东代理宣传部长。对汪的这一提议，会上没有不同意见，于是便决定要求毛泽东尽快到宣传部主持工作。10月6日，《广州民国日报》公布了这一消息。10月7日，毛泽东到国民党中央宣传部就职，并主持召开宣传部第一次部务会议。

1926年1月，国民党于广州召开第二次全国代表大会，毛泽东向大会作了关于宣传部两年工作情况的宣传报告，全面总结了宣传工作的成绩和问题。毛泽东的报告受到许多代表的称赞。参加会议的中共四川省委书记杨闇公称赞毛泽东的报告较其他报告“都系统些”，“能把具体的事实指出来，并对每个时期所施的宣传口号，也恰中客观的需要”。会议期间，毛泽东还积极参加起草宣传问题的决议。经过他的努力，大会通过了关于宣传工作的三个决议案，即《宣传问题决议案》《党报决议案》和《宣传报告决议案》。这些决议案详细、具体地规定了今后的宣传方针、政策和任务，使各地党部宣传部做到了有章可循，对于改进和健全国民党宣传工作，起到了重要的指导作用。会上，毛泽东再次当选为国民党候补中央执行委员。同时，中央常委会批准毛泽东继续代理国民党中央宣传部部长。

1926年2月，国民党中央党部在广州主办了政治讲习班，培养国民革命军和各省、区的政治、军事工作干部。谭延恺任理事长，谭不在，由毛泽东代理，毛泽东经常到政治讲习班讲演。2月28日，他参加了政治讲习班第一期开学典礼，并发表题为《革命分子团结起来》的演说，要求大家团结起来，努力作国民革命运动。毛泽东还在讲习班讲授《农民问题》课程，每周一至二次。他讲课过程中，十分注意理论联系实际，给学员们留下了深刻的印象。

毛泽东从2月5日至6月7日继续代理国民党中央宣传部长期间，共出席了18次国民党中央执行委员会常务委员会会议，对革命宣传工作提出过许多重要提案。比如，在第12次会议上，他以宣传部的名义提出上海《革命导报》，为伪中央机关报，应请中央通告各级党部禁止流行案，会议决议通过。在第20次会议上，毛泽东提议开办上海党报案，会议议决照准。在第24次会议上，毛泽东以宣传部的名义提议：“(一)用中央执行委员会名义于‘五一’节发表告工人农民电并在广州发一传单；(二)于‘五四’‘五七’纪念日发表通电”，会议议决交宣传部起草。他还以宣传部的名义请中央发起“五四”全国反帝国主义示威运动案，会议决议照办。